Skype ist sowohl für die 3G & WiFi- als auch für die WiFi-Modelle verfügbar. Die neue Skype-App beinhaltet kostenlose Skype-zu-Skype-Sprachanrufe sowie Videoanrufe - sie nutzt sowohl die PS Vita Front- als auch die Rückseitenkamera.
Die App läuft im Hintergrund, während beispielsweise gespielt wird oder andere Anwendungen laufen. Während eines Spiels kann einfach auf „Pause" gedrückt werden, um einen Anruf anzunehmen und dann nach dem Gespräch das Spiel fortsetzen. Zudem können Nutzer direkt von der PS Vita aus mit einem Skype-Guthaben auch ins Fest- oder Mobilfunknetz anrufen.