In der Auftaktfolge steht "Mattes unter Verdacht": Ein im Netz kursierendes Video zeigt den brutalen Umgang von Mattes (Matthias Schloo) mit einem jungen Dieb. Die Beweise scheinen erdrückend, und Mattes droht nicht nur die Suspendierung, sondern auch eine Anklage. Da taucht Dr. David Lindberg (Hardy Krüger jr.) auf dem PK 21 auf und besteht darauf, den Mann aus dem Film zu kennen. Er soll daran schuld sein, dass Lindberg seit zwei Jahren im Rollstuhl sitzt. Mattes und Lindberg machen sich auf die Suche nach dem Mann, denn für beide ist er der Schlüssel zur Wahrheit.
In durchgehenden Rollen spielen Sanna Englund als Oberkommissarin Melanie Hansen, Matthias Schloo als Polizeikommissar Mattes Seeler, Rhea Harder-Vennewald als Polizeiobermeisterin Franzi Jung, Bruno F. Apitz als Hauptkommissar Hans Moor, Janette Rauch als Polizeihauptmeisterin Claudia Fischer, Serhat Cokgezen als Polizeimeister Tarik Coban, Harald Maack als Wachhabender "Wolle" und Hannes Hellmann als Revierleiter Wolf Haller. Im Elbkrankenhaus leisten Gerit Kling als Aufnahmeärztin Dr. Jasmin Jonas und Fabian Harloff als Notarzt Dr. Philipp Haase ihren Dienst, an der Rezeption wacht Manuela Wisbeck als Frauke Prinz.
Neu im EKH ist Hardy Krüger jr. als Medizini-scher Direktor Dr. David Lindberg. Gaststars sind Minh-Khai Phan-Thi, Mirja Boes, Dieter Thomas Heck, TV-Koch Martin Baudrexel, Manuel Cortez, Sandra Speichert, Henriette Richter-Röhl, Caroline Scholze, Liane Forestieri, Andy Gätjen, Helmut Zierl und Patrick Abozen.